自2002年曲妥珠单抗在中国上市以来，抗HER2靶向治疗药物不断更迭，不断改善晚期乳腺癌患者的预后。从单克隆抗体到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到如今热门的抗体偶联药物（ADC），日渐增多的药物使得抗HER2治疗的“排兵布阵”成为姐妹们关心的问题，今天小优就带大家来聊一聊，从一线到二线，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案该如何选择。
打好头阵，一线治疗该如何选择
曲帕双靶
提到抗HER2治疗，姐妹们最先想到的可能就是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，我们习惯简称为“曲帕双靶”。
CLEOPATRA研究（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛vs安慰剂和曲妥珠单抗联合多西他赛）奠定了曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌一线治疗的基石地位。
2018年帕妥珠单抗在中国获批上市，曲帕双靶方案开始在中国得到应用，2020年晚期适应症获批后逐渐成为国内HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准。
对于HER2+晚期乳腺癌一线治疗，曲帕双靶联合紫杉类药物是目前的标准治疗方案，无论激素受体（HR）状态如何，都应先接受≥6个周期的多西他赛（或紫杉醇）联合曲帕双靶方案，随后激素受体阳性（HR+）的患者再接受曲帕双靶联合内分泌治疗方案，而激素受体阴性（HR-）的患者随后接受曲帕双靶方案直至疾病进展。
小分子TKI
除了双靶治疗之外，TKI也在一线人群中做了尝试。
PHILA研究就评估了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性，结果显示PyHT组的中位无进展生存期（mPFS）突破2年，取得了目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的最长无进展生存期（PFS）获益。并且，PyHT方案于2023年4月21日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，登陆中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗临床实践。
这个研究给曲帕双靶做了很好的补充，为患者提供了更多的选择。正如ESMO主席Kim教授所说，当帕妥珠单抗不可及或患者无力支付时，TKI联合曲妥珠单抗的双靶治疗或是一种选择。除此之外，吡咯替尼联合卡培他滨在一线也有使用。
再战不难，二线治疗该如何用兵
尽管曲帕双靶联合化疗的方案被认为是更有效的一线标准治疗方案，但该方案治疗约一年半后，50%的患者面临复发，复发之后该如何“再战”？我们将分别从T-DM1(恩美曲妥珠单抗）、TKI和T-DXd（德曲妥珠单抗）三种药物进行讨论。
T-DM1
2013年T-DM1获FDA批准用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性晚期乳腺癌。
其主要数据来源EMILIA研究显示：T-DM1相比Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但该研究的患者入组始于2009年2月，截止于2011年11月，而当时帕妥珠单抗还未上市（2013年获批），因此，EMILIA研究没有入组既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者。
此外，SePHER的多中心回顾性观察研究表明，接受T-DM1进行二线治疗的患者，相比未接受过帕妥珠单抗治疗的患者，接受过帕妥珠单抗治疗的患者， T-DM1的疗效相对更差（OS和PFS均更短）。
简言之，EMILIA试验中接受T-DM1治疗的人群在此之前没有接受过帕妥珠单抗的治疗，因此我们不确定接受过帕妥珠单抗后的人群再接受T-DM1疗效究竟如何，这就存在了不确定因素，曲帕双靶经治甚至可能会影响二线使用T-DM1的疗效。
TKI
同样，在吡咯替尼用于二线治疗的PHOEBE研究中，2017年7月至2018年11月入组的267名患者同样均未接受过帕妥珠单抗的治疗。一线接受过帕妥珠单抗的姐妹，二线使用吡咯替尼的疗效依然存在不确定因素。
在PHOEBE研究发表于Lancet Oncology的全文报道中提到，由于研究启动和患者入组的时间早于帕妥珠单抗在中国获批上市，在帕妥珠单抗已成为一线治疗标准方案的情况下，该研究未入组帕妥珠单抗经治人群，该研究的结果可以为帕妥珠单抗不可及或存在禁忌症的患者提供一个治疗选择。所以PHOEBE并不能用于证实曲帕双靶经治后吡咯替尼的疗效。
2023年2月，中国NMPA批准T-DXd用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，这是新一代ADC药物T-DXd在中国获批的第一个适应症。
在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd成功挑战T-DM1二线治疗的地位，显示出显著的优效性，从患者基线特征来看，62.1%的患者接受过曲帕双靶治疗，这更加贴合了临床实践，主要终点中位无进展生存期（mPFS）长达28.8个月（T-DM1组为6.8个月），中位生存期（mOS）也获得显著延长（降低死亡风险36%）。
同时，DB03研究将患者既往是否接受过帕妥珠单抗治疗作为分层因素之一，亚组分析显示，在T-DXd组中，无论是162名既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者，还是105名此前未接受过帕妥珠单抗治疗的患者，相比T-DM1组，T-DXd组均显示出一致的优效性，疾病进展和死亡风险均降低70%。
此外，对于二线复发的患者，目前暂无标准方案，患者可以根据既往药物使用情况和获益情况，选择T-DXd、曲帕双靶联合化疗、T-DM1或其他TKI类药物。
总之，当前HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，在曲帕双靶联合化疗方案已成为一线治疗的标准方案的背景下，DESTINY-Breast03是几个现有的二线治疗III期临床试验中唯一纳入双靶经治人群的研究，不仅证实T-DXd在二线治疗中的突破性疗效，而且显示其在双靶经治人群中的一致性获益。使得T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗二线新标准。
